Η Δωδώνη δέχτηκε πολλά χτυπήματα στην μακραίωνη ιστορία της. Το 219 π.Χ. την έκαψαν οι Αιτωλοί. Το 167 π.Χ. η ρωμαϊκή σύγκλητος διέταξε την παραδειγματική τιμωρία των Ηπειρωτών για τη συμμαχία τους με τους ηττημένους Μακεδόνες. Η Δωδώνη ήταν μία από τις πόλεις που πλήρωσε βαριά αυτή την ήττα. Και όμως, ήταν ένα άλλο είδος καταστροφής το οποίο σήμανε το τέλος του μαντείου. Η εξάπλωση του χριστιανισμού οδήγησε στην παρακμή των ειδωλολατρικών ιερών χώρων. Ο αυτοκράτορας Ιουλιανός συμβουλεύτηκε το μαντείο το 329 μ.Χ. αλλά ο αγώνας είχε ήδη κριθεί. Λίγες δεκαετίες αργότερα ο αυτοκράτορας Θεοδόσιος έκλεισε τους ειδωλολατρικούς ναούς και απαγόρευσε όλες τις εκδηλώσεις παγανιστικής λατρείας.