Ακόμα μία σημαντική ναυμαχία έγινε εδώ. Το 1537 ο οθωμανικός στόλος, με διοικητή τον διαβόητο Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα, άρχισε να μπαίνει με θράσος στο Αιγαίο και στο Ιόνιο και να αποσπά κτήσεις από την εξίσου αλαζονική θαλασσοκράτειρα Βενετία. Ο δυτικός κόσμος αναστατώνεται και ο πάπας συνασπίζει μια συμμαχική αρμάδα όπου ορίζει ναύαρχο τον Γενοβέζο Ανδρέα Ντόρια. Στις 28 Σεπτεμβρίου 1538 οι δύο στόλοι συγκρούονται δίπλα από την Πρέβεζα. Μετά μια σειρά ελιγμών, συμπλοκών και ρεσάλτων, οι Οθωμανοί υπερισχύουν. Το επόμενο πρωί ο Αντρέα Ντόρια, παρά τον ευνοϊκό άνεμο, παίρνει την ισπανική και τη γενοβέζικη αρμάδα κι εγκαταλείπει το πεδίο της μάχης, κωφεύοντας στις εκκλήσεις των υπόλοιπων συμμάχων. Ο Μπαρμπαρόσα, από τη ναυαρχίδα του, τον παρακολουθεί χαϊδεύοντας ικανοποιημένος την κόκκινη γενειάδα του. Σύντομα οι παντιέρες των πλοίων του θα ανεμίζουν ανεμπόδιστα στη Μεσόγειο.